2004年,出演第一部電影《為了明天》。2005年,客串出演由茍音瑛,魏娜,馬靜主演的電視劇《指控》。2007年8月,參演第一部開心麻花舞臺劇《開心麻花·瘋狂的石頭》,飾演醫生。2008年12月,沈騰與瞿穎主演的舞臺劇《甜咸配》正在熱演,一位主要演員臨時缺席,杜曉宇緊急救場,杜曉宇在一遍劇本都沒看過的情況下,一人分飾多個角色,串場間隙就由導演沈騰給他講下一場戲。在這樣的情況下,杜曉宇與第一次合作的麻花劇組默契配合,順利完成演出。2009年6月,參演開心麻花舞臺劇《開心麻花·江湖學院》。11月,與陶慧,宋陽,東靖川,馬麗等共同主演《開心麻花2010·索馬里海盜》,在劇中飾演穆罕墨跡·拉倒。2010年12月,與沈騰,馬麗合作主演《開心麻花2011·烏龍山伯爵》,飾演銀行行長邱田。2011年11月,與艾倫,馬麗,王寧,常遠合作主演《開心麻花2012·旋轉卡門》,飾演杜嘟嘟。同年,客串出演由尚敬執導的軍旅題材電視劇《大學生士兵的故事》。2012年11月,與張子棟,馬麗合作主演《開心麻花2013·夏洛特煩惱》,飾演王老師。2013年2月9日,首次登上中央電視臺春節聯歡晚會的舞臺,與馬麗,沈騰,王琦共同表演小品《今天的幸福2》,飾演前夫哥。2月24日又登上央視元宵晚會,與艾倫,王寧,沈騰,馬麗,常遠等一同表演小品《鬧元宵》。2014年1月30日,“前夫哥”再次登上首次登上中央電視臺春節聯歡晚會的舞臺,與沈騰,馬麗共同表演小品《扶不扶》,他分飾“點贊哥”“大奔哥”“警察哥”,造型多變且各具笑點。同年,在喬杉,修睿,潘斌龍,崔志佳等主演的情景喜劇《開心邊角料》中飾演付爾待。2015年2月18日,杜曉宇將又一次登上央視春晚,與馬麗,沈騰合作表演小品《投其所好》。2021年2月22日,主演的搞笑短劇《發光的大叔》在百度好看視頻上首播,并于全民小視頻,百家號上同步播出。2021年11月28日,主演的古裝喜劇電影《二捕出山》在騰訊視頻獨家上線。2022年,參演的《李茂扮太子》上映。1月30日,參加《2022年遼寧衛視春節聯歡晚會》。2月1日,參加《2022年北京廣播電視臺春節聯歡晚會》,表演小品《景陽岡軼事》；7月29日,參演電影《獨行月球》上映。2023年1月26日,出演的爆笑賀歲片《暴走財神4》播出；5月20日,參演的愛情喜劇電影《請別相信她》上映。8月,參演的電影《極限逃生》開機。個人照片——杜曉宇小品形象——杜曉宇其他照片——杜曉宇